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结构能作为将来研究的一项基础

 今日,最新一期的《科学》杂志上刊登了来自颜宁教授课题组的一篇论文。而在在线发表的论文中,我们也很高兴地看到来自施一公教授课题组的一项研究。在今天的这篇文章中,我们将为各位读者介绍这两项结构生物学的最新进展。

  颜宁课题组:Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1

  Hedgehog(Hh)信号通路是发育生物学中的一条经典通路,它对于胚胎发育有着极为重要的作用。在成人中,倘若这条通路被过度激活,就可能会引发癌症。这条通路中的核心蛋白之一是名为Patched 1(Ptch1)的受体。当这款受体蛋白与Hh蛋白相结合时,就会解除对下游蛋白的抑制,开启信号通路。尽管这一步对于整条通路而言意义重大,但关于其背后的结构基础,却一直没有得到阐明。

  在这项研究中,颜宁课题组获得了人类Ptch1蛋白的冷冻电镜结构,分辨率达3.9 Å。此外,研究人员们也得到了Ptch1与Hh同源的Shh蛋白N段(ShhN)相结合下的复合体冷冻电镜结构,分辨率达3.6 Å。通过这些冷冻电镜结构,我们看清了Ptch1的12个跨膜结构域和两个细胞外结构域ECD1与ECD2。这两个细胞外结构域在ShhN接近时,会相互靠近,组成与ShhN的结合位点。这一识别机制也通过生化实验得到了证实。

  此外,基于这些结构,研究人员们还通过生化分析,揭示了ShhN与Ptch1相互作用时,对于类固醇的依赖性。相比之下,那些无法结合类固醇的突变Ptch1蛋白与野生型相比,展现出了明显的构象重排。

  这项研究揭示了人类Ptch1蛋白以及Ptch1蛋白-ShhN复合体的分子结构机制,让我们对这一重要信号通路的关键步骤有了更为直观的理解。

  施一公课题组:Structure of the human PKD1/PKD2 complex

  常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是一类严重的遗传病,在影响肾脏功能外,它还可能会引起肝脏、胰腺、大脑、动脉的异常,严重时会致死。在全世界,大约有600万人受这种遗传病的影响。先前的研究发现,pkd1pkd2这两条基因的突变,分别导致了85%和10%的ADPKD,可谓是这种疾病的罪魁祸首。但人们尚不了解这两条基因从病理和生理上如何影响了这种疾病。

  施一公课题组在这一领域做出了突破。同样是利用冷冻电镜技术,他们获得了截短的人类PKD1/PKD2复合体结构,分辨率为3.6 Å。研究表明,PKD1中的电压门控离子通道区域会与PKD2相结合,形成一种不规范的通道结构。具体来说,PKD1的S6螺旋被“拦腰折弯”,形成S6a和S6b两段。这还是首次在电压门控离子通道中观察到这样的构象改变。

  后续分析表明,S6a能协助组成典型TRP通道的关键部分,而S6b上三个带有正电荷的残基则可能会抑制阳离子的渗透。此外,通过解析这些结构,研究人员们还发现了PKD1中的一个5跨膜结构域,以及一个PLAT结构域。

  文章最后,研究人员指出对PKD1/PKD2复合体近原子分辨率的结构解析,有望让我们更好地了解这两种蛋白的作用机制,从而寻找到和疾病有关的相应突变。这个结构能作为将来研究的一项基础。

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